Nadat online pesten resulteert in een brute moord, doet het schokkende gebruikte geweld denken aan moordpartijen uit het verleden. Deze gruwelijkheden hebben mogelijk een nieuwe moordenaar geïnspireerd. Een groep vrienden die weer een band proberen op te bouwen, wordt in Scream in ieder geval opnieuw slachtoffer van een gevaarlijk persoon (Ghostface genoemd), die uit is op bloed.
De nieuwe cast bestaat uit Mary J. Blige, RJ Cyler, Keke Palmer, Tyler Posey, C.J. Wallace, rapper Tyga en Giullian Yao Gioiello.
