Kaley Cuoco, Lake Bell, Ron Funches, JB Smoove, Alan Tudyk, Matt Oberg, Christopher Meloni, Andy Daly, Diedrich Bader, James Adomian, Sanaa Lathan, Briana Cuoco en Harvey Guillen spelen de hoofdrollen in de serie, die Harley Quinn en Poison Ivy op hun avonturen volgt.
HBO Max deelde het volgende over seizoen vijf van Harley Quinn:
"Het vijfde seizoen van Harley Quinn vindt Harley (Kaley Cuoco) en Ivy (Lake Bell) op een nieuwe locatie: Metropolis! - de thuisbasis van alles wat met Superman, Lois Lane en de Daily Planet te maken heeft. Harley en Ivy ontdekken dat er iets sinisters aan de hand is en dat niet alles is wat het lijkt.
Dreigende bedreigingen zijn onder andere Lex Luthor en zijn zus, Lena Luthor, plus fan-favoriet Brainiac. Maar natuurlijk zal Harley's crew van buitenbeentjes en bondgenoten haar vergezellen op deze reis die geen gevangenen neemt in het hebben van plezier in de DC zandbak."
Harley Quinn keert terug op donderdag 16 januari. De trailer voor seizoen vijf staat hieronder.
