©Deadline - ABCDe hoofdrolspeelster van het drama, Ellen Pompeo, zal doorgaan als uitvoerend producent en verteller en er wordt ook verwacht dat ze haar rol als Meredith Grey opnieuw zal spelen. In welke mate is op dit moment nog onduidelijk. Na 19 seizoenen als hoofdrolspeelster van de serie, verminderde Pompeo haar aanwezigheid op het scherm in seizoen 20 en heeft sindsdien een terugkerende rol, terwijl ze wel als hoofdrolspeelster aangeduid wordt in de intro van de serie.
Er zijn dit keer geen grote onvoorziene omstandigheden voor de vernieuwing van Grey's Anatomy, omdat de langstzittende castleden vorig jaar deals hebben gesloten met opties voor volgend seizoen, aldus bronnen, dus ze zullen allemaal terugkeren als ze worden gevraagd terug te komen. De groep bestaat uit de twee overgebleven fulltime originele leden, Chandra Wilson (Bailey), die ook co-uitvoerend producent is, en James Pickens Jr. (Richard), evenals Kevin McKidd (Owen), Kim Raver (Teddy), Camilla Luddington (Jo) en Caterina Scorsone (Amelia).
Seizoen 21 van Grey's Anatomy zag het vertrek van twee vaste acteurs, Jake Borelli en Midori Francis, met een nieuwe acteur, Trevor Jackson, in de laatste twee afleveringen met een optie om een vaste acteur te worden in seizoen 22. Hoewel Grey's Anatomy niet langer een sterke lineaire speler is, blijft het een grote streaming-topper die veel oplevert voor Disney.
